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Si l’ARN messager (ARNm) a émergé au fil des dernières années, « la maturité technique » de cette technologie est récente. Depuis plusieurs années, nombreux scientifiques s’en étaient désintéressés avant qu’il ne devienne la solution phare pour combattre le SarsCov2 et ses variants. Fort de son succès, l’ingéniosité du vaccin à ARNm constitue une source d’espoir qui pourrait également permettre de vaincre d’autres maladies. 

L’ARN messager, la méthode 

Le vaccin à ARN messager, étrenné par la technologie de Pfizer/BioNTech et Moderna, est une première dans l’histoire de la vaccination. (L’ARN est un acronyme pour acide ribonucléique).

Ce nouveau vaccin, développé dans un lapse de temps record, constitue une prouesse technologique sans précédent. « Pendant longtemps, la voie royale de recherche était de travailler sur l’ADN car c’était la découverte du patrimoine génétique. On considérait que lorsqu’un gêne était allumé, c’était au niveau de l’ADN que cela se passait. Dans les années 2000, on s’est aperçu que les gênes sont copiés en ARN que l’on appelle ARN messager et la régulation de l’expression de la majorité des gênes se fait au niveau de l’ARN et non pas au niveau de l’ADN », explique Franck Martin, chercheur au laboratoire Architecture et réactivité de l’ARN du CNRS. Les vaccins traditionnels introduisent généralement un virus « atténué » ou « inactivé » permettant d’entraîner l’organisme à reconnaître les antigènes protéines fabriqués par le virus. Notre système immunitaire peut dès lors faire fonctionner sa « mémoire immunitaire » en cas d’infection ultérieure. 

La technologie du vaccin à ARNm repose sur une toute autre technique. L’idée est de laisser nos cellules fabriquer elles-mêmes la protéine contre laquelle notre organisme doit apprendre à se défendre. « Si l’ADN est l’architecte qui fait votre maison et que la maison est votre produit final, l’ARN, lui, est l’entrepreneur à construction de votre maison. C’est lui qui prend les plans d’architectes et qui fait une maison avec ces plans d’architectes », illustre Richard Béliveau, directeur du laboratoire de médecine moléculaire à l’UQAM.

Pour la première fois, il n’est plus question d’injecter un antigène, mais un matériel génétique (ARNm). La cellule elle-même produira l’antigène. Dans le cadre du Sars-Cov-2, les scientifiques ont identifié une protéine du virus particulièrement intéressante, appelée « Spike ». Ces protéines sont produites par ce que l’on appelle le code génétique : l’ADN se transforme en ARN qui se transforme en protéine », résume Jean-Daniel Lelièvre – chef du service des maladies infectieuses de l’Hôpital Henri-Mondor à Créteil et spécialiste de la vaccination – dans une vidéo réalisée par nos confrères de l’Express. Pour produire l’ARNm, les scientifiques sélectionnent un « bout » de l’ARN du virus qui sera capable de coder pour la protéine « Spike ». Ils l’introduisent ensuite dans une nano-particule composée de lipides. L’ARN du coronavirus est chimiquement modifié. 

Il a fallu le rendre « non inflammatoire et assurer sa stabilité tout en préservant sa biodégradabilité afin qu’il ne reste pas dans le système pendant plusieurs années », souligne Camille Locht, directeur de recherche INSERM à l’institut Pasteur de Lille. Les scientifiques ont ainsi créé l’ARN messager capable de protéger contre la Covid-19. 

Contrairement au vaccin à ADN, l’ARN n’a pas besoin de pénétrer dans le noyau de la cellule, il ne s’aventure qu’en bordure de celui-ci, au niveau de son cytoplasme. Il n’y a donc aucun risque que cet ARNm impacte l’ADN puisqu’il n’atteint pas le noyau de la cellule qui contient le matériel génétique.

Afin de stabiliser l’ARNm et pénétrer dans les cellules, principale difficulté, « les scientifiques ont du encapsuler ce dernier dans des nanoparticules formées de lipides. Une fois injecté, ces nanoparticules lipidiques peuvent fusionner avec la membrane de la cellule et ainsi injecter l’ARN messager directement dans la cellule », schématise Camille Locht.

Grace à ces nanoparticules, l’ARNm dispose ensuite d’une durée de vie courte mais suffisante pour créer la protéine « Spike » du virus responsable de la Covid-19. Une fois conçue, les cellules lymphocytes B de notre système immunitaire produiront des anticorps contre la protéine « Spike » en l’espace de quelques semaines. Entraînés, ces cellules B seront capables de reconnaître, de se multiplier et d’anéantir le virus de la covid-19 s’il venait à infecter la personne qui aura été vaccinée. 

« Il nous restait plus qu’à taper sur la machine à écrire et à tester »

La technologie de l’ARNm est connue et étudiée depuis longtemps, c’est sa mise au point dans le cadre de la Covid-19 et son utilisation à grande échelle qui sont entièrement nouvelles. 

C’est grâce aux investissements sur une trentaine d’années, de la part des laboratoires académiques, mais également des industriels et des gouvernements, que l’on a pu développer cette technologie. Ces études n’avaient jamais été jusqu’à l’expérimentation à grande échelle. Ce sont les investissements massifs des états, sous pression sanitaire, qui ont permis d’accélérer le développement de vaccins à ARNm sûrs, efficaces et à grande échelle. De facto, les scientifiques ont pu valider ce vaccin en un temps record alors qu’il était encore en cours de développement en Mars 2020. « Le SarsCov-2 est arrivé presqu’à point nommé pour passer à la phase de tests à l’échelle mondiale », argue Franck Martin.

« Le SarsCov-2 est arrivé presqu’à point nommé pour passer à la phase de tests à l’échelle mondiale »

Franck Martin

Les scientifiques ont accéléré la cadence sans pour autant griller les étapes. Pour rappel, la phase 1 est dédiée à l’administration du vaccin sur un petit groupe de personnes en bonne santé (10 à 100 volontaires). La phase 2 permet de doser au mieux la quantité de vaccin nécessaire et suffisante à déclencher l’immunité, avant d’entamer la dernière phase : la vaccination de personnes sur un échantillon beaucoup plus grand (plusieurs dizaines de milliers de personnes). Les phases d’expérimentations sont extrêmement contrôlées, les résultats de la phase 1 doivent être validés avant de pouvoir commencer la phase 2, de même pour la phase 3.

« Pour le vaccin contre le Covid-19, on avait toute la base, il nous restait plus qu’à taper sur la machine à écrire et à tester. Ça explique aussi pourquoi Pfizer/BioNtech et Moderna ont été les premiers vaccins à sortir », explique Jacqueline Marvel, directrice de recherche au CNRS et immunologiste au centre international de recherche en infectiologie de Lyon. 

Les régulateurs étatiques ont optimisé le temps entre chaque phase en accordant sans atermoiements leurs avals aux entreprises pour qu’elles puissent avancer. Il est aussi important de souligner que le 3ème pic de contamination a joué un rôle clef dans la phase de test à grande échelle. La forte probabilité d’infection au coronavirus a permis d’évaluer rapidement l’efficacité du vaccin. « Lorsqu’on étudie un virus qui n’est pas très fréquent, il faut attendre longtemps avant d’avoir un nombre qui est statistiquement valable », souligne Jacqueline Marvel. 

Dans le cadre du SarsCov-2, Pfizer a calculé l’efficacité de son vaccin en prenant un échantillon de 40 000 personnes, dont 20 000 avaient un placebo (médicament factice). Moderna a, elle, recruté 30 000 volontaires pour procéder aux mêmes essais (phase 3). Les volontaires ne savent pas si elles ont reçu le vaccin ou le placebo. A l’issue de l’essai, Pfizer a par exemple rapporté 128 cas positifs à la Covid-19 au bout de 28 jours. 162 personnes venaient du groupe « placebo ». 8 personnes venaient du groupe « vaccins » et avaient été infectés dans une période inférieure à 14 jours. C’est de cette manière que Pfizer a obtenu un taux de protection contre les symptômes du coronavirus de 95%. « Il y a très peu de vaccins qui font ça. Le vaccin de la grippe vous donne entre 50% et 70% de protection car c’est basé sur d’autres technologies », rappelle Camille Locht. 

Un technicien charge des bandelettes ARN dans un amplificateur dans le cadre d’un test coronavirus COVID-19, avant un test QPCR SARS-CoV-2, sur une plateforme technique de biologie médicale, installée près du centre de santé Leonardo da Vinci à Chambray-les-Tours , le 30 octobre 2020. JEAN-FRANCOIS MONIER / AFP

Cette technologie vaccinale inédite mise au point contre le Covid-19 présente un bénéfice bien plus élevé que son risque. Les réactions que l’on a pu observer et qui ont été associées à la vaccination prouvent que la réaction immunitaire fonctionne. Semblable aux réactions que l’on peut avoir lorsque l’on se fait vacciner contre la grippe, il est normal de percevoir un léger gonflement là où on a injecté le vaccin, ou d’avoir un peu de fièvre temporairement. On appelle ça une « réponse immunitaire », ce ne sont pas des effets secondaires. « Par exemple, lorsque vous faites une chimiothérapie, vous perdez vos cheveux. Ça c’est un effet secondaire. La chimiothérapie empêche vos cellules tumorales de se diviser mais ne souhaite pas prendre pour cible les cellules de vos cheveux », insiste Jacqueline Marvel. 

Avec un taux d’efficacité très élevé et des risques limités, le vaccin à ARNm est devenu la nouvelle rock star moléculaire. Mais ces atouts ne s’arrêtent pas là, loin s’en faut. Celui-ci est également doté d’une incroyable adaptabilité. Lorsqu’un virus mute, et c’est le cas de la Covid-19, le vaccin appliqué peut se révéler inefficace face aux mutations. Avec le ARNm, on prend environ une centaine de jours pour remplacer le vaccin actuel par un nouveau vaccin plus adapté au variant. 

Si le vaccin de Pfizer ou Moderna ne fonctionne plus contre l’un des variants du Covid-19, il faudra utiliser « le gène modifié du variant et re synthétiser l’ARNm. On reviendrait en arrière », décritFranck Martin. Face au variant britannique, les vaccins Pfizer et Moderna apportent à priori une immunité suffisante faute d’être parfaite. Elle serait déjà moins importante pour les variants sud-africains et brésiliens.

Les zones d’ombres du vaccin à ARNm

Les vaccins sont fiables et efficaces, mais des questions liées notamment au temps d’immunité induit à l’efficacité des vaccins contre l’infection restent en études. Si l’immunité diminue dans le temps, il faudra probablement vacciner de nouveau. Pour l’instant, seules des hypothèses peuvent être émises.

« Nous ne savons pas si cette potentielle re-vaccination augmentera ou diminuera la durée de protection. Peut-être faudra-t-il vacciner pour un rappel avec un autre vaccin que celui inoculé la 1ère fois »

Camille Locht

Une autre inconnue : celle de l’efficacité du vaccin à ARNm contre l’infection. Nous ne savons pas encore si les « personnes protégés contre la maladie peuvent tout de même être infectés, et capables de porter et de transmettre le virus à quelqu’un d’autre », détaille Camille Locht. Selon les premières études d’observations, les personnes vaccinées (ARNm et autres) ayant contracté le virus, présentent un taux viral assez faible. Ils seraient possiblement porteurs sans être tellement contagieux. 

Christopher Payan, virologue et Chef de Département de Bactériologie-Virologie, Hygiène hospitalière et Parasitologie-Mycologie au CHRU de Brest-Cavale Blanche estime que ces nouveaux vaccins auront ce niveau d’interaction. « Je ne vois pourquoi ces vaccins créés pour contrer la Covid-19 ne pourraient pas empêcher l’infection et la transmission de ce virus à l’instar des vaccins contre l’Hépatite B, la grippe, la rubéole, ou encore contre la rougeole ». Les données scientifiques sont pour le moment insuffisantes pour pouvoir affirmer ou infirmer si ce taux d’efficacité contre l’infection sera suffisamment élevé pour arrêter totalement la circulation du virus. 

Une technologie adaptable à d’autres maladies 

Au cours de ces dernières années, l’ARNm avait été testé pour d’autres maladies telle qu’Ebola, mais les tests en étaient restés à la phase 1. Le fait de vacciner massivement avec les vaccins Pfizer/BioNtech et Moderna – seuls autorisés des vaccins à ARNm pour le moment – nous permettra d’obtenir une base de données très importante sur l’efficacité et la sécurité de ces vaccins. « Ça valide à la fois le vaccin Covid en tant que tel, mais également la technologie de l’ARNm. Et comme celle-ci est facilement adaptable à d’autres maladies, ça veut dire que l’on peut très rapidement développer des vaccins pour des maladies où il était beaucoup plus difficile d’en développer auparavant. Cela représente tout de même un formidable espoir », conclut Camille Locht.

Cette technologie pourrait être utilisée contre les maladies virales (grippe, bronchiolite, nouveaux potentiels virus) mais également contre des maladies non infectieuses (cancers, maladies neurodégénératives, Alzheimer, maladies inflammatoires…)

Il est possible que l’on puisse développer des vaccins à ARNm contre la grippe qui pourraient être « produits plus rapidement face à la variation d’une année à l’autre des variants de celle-ci. On obtiendrait un taux de protection à priori plus élevé qu’avec les vaccins actuels », affirme Christopher Payan. Il sera déjà plus compliqué d’appliquer cette technologie au Sida. Le VIH est un virus qui mute bien plus vite que la grippe. « Lorsque vous êtes infectés avec un virus du VIH, au bout de quelques semaines, vous avez déjà des centaines de virus différents dans votre organisme », déplore Camille Locht.

Produits lorsque le virus se développe dans l’organisme, il faudrait prendre en charge le VIH dès le début afin d’enrayer les variations du virus. Et « seule une formule vaccinale qui empêcherait la souche qui vous infecte de se développer pourrait potentiellement anéantir les mutants », affirme Christhope Payan. Avant d’ajouter, « dans la même formule vaccinale, vous auriez un cocktail d’ARN qui couvrirait plusieurs mutants du VIH et ainsi empêcher un certain nombre de souches du VIH de contaminer ».

L’ARN messager pourrait également être utilisé en thérapie génique. Cette stratégie thérapeutique repose sur le transfert d’un gène thérapeutique ou d’une copie d’un gène fonctionnel dans des cellules spécifiques, ayant pour but de réparer une anomalie génétique. Cela ne sera plus un vaccin, mais une manière de corriger la défaillance. « Tous les tissus ne sont pas forcements accessibles et toucher au génome, c’est quand même délicat. Il faut être sûr de son coup, il ne faudrait pas qu’en corrigeant une anomalie, on fasse une erreur ailleurs », affirme Jacqueline Marvel.  

Que les vaccins à ARNm deviennent ou non les vaccins du futur, une chose est sûre : ceux-ci auront remporté la course aux vaccins. Reste à savoir, s’ils réussiront à nous extirper de cette crise sanitaire en conjurant le Covid-19 et ses variants jusqu’à l’immunité collective.